Aunque en mayo de 2023 la OMS dio por terminada la pandemia de COVID-19 como emergencia internacional, alrededor de un 10% de los pacientes que han padecido la infección por el coronavirus SARS-CoV-2 refieren síntomas/signos clínicos de forma persistente. Estas secuelas se conocen como long COVID (Davis y cols. Nat Rev Microbiol 2023).
La fatiga física desproporcionada y la torpeza mental (‘foggy brain’) son las manifestaciones más frecuentes del long COVID. Aunque se han propuesto múltiples causas, el mecanismo patogénico no es bien conocido (Pintos-Pascual y cols. AIDS Rev 2022). Por otro lado, como no existen pruebas diagnósticas específicas o biomarcadores, hay dudas sobre la realidad de esta patología. Para algunos se trataría de un trastorno psicológico más que de una enfermedad orgánica.
Daño mitocondrial y Long COVID
Un grupo de expertos en biología de la mitocondria acaba de publicar un artículo que describe el daño persistente en la producción de energía celular que puede producir el coronavirus del COVID-19 (Guarnieri y cols. Sci Transl Med 2023). Los investigadores estudiaron roedores, así como exudados nasofaríngeos y autopsias de pacientes con COVID-19.
Las mitocondrias están presentes en todas las células del organismo y son la fuente de producción de energía, del ATP. Pues bien, varias proteínas del coronavirus se unen a las proteínas mitocondriales y alteran su función. Además, la infección por SARS-CoV-2 modifica la expresión de genes mitocondriales. El resultado es un deterioro de la función mitocondrial, con un trastorno de la fosforilación oxidativa y una reducción en la producción de energía celular.
Aunque la infección por SARS-CoV-2 es autolimitada, esto es, el virus se elimina del tracto respiratorio generalmente en unos 10 días, la disfunción mitocondrial podría persistir -de forma irreversible- en otros órganos corporales distintos del pulmón, como el corazón, los riñones, el hígado y el cerebro. El cansancio prolongado que manifiestan un 10% de los pacientes que han padecido COVID-19 podría explicarse por esta dificultad mantenida en la producción de energía celular en esos órganos.
Fatiga crónica y daño mitocondrial
A la vez que el estudio anterior, otro trabajo reciente ha descrito la elevación de una proteína denominada WASF3, que interfiere y reduce la actividad mitocondrial en el músculo (Wang y cols. PNAS 2023). El hallazgo inicial se hizo en una mujer de 38 años con encefalitis miálgica (síndrome de fatiga crónica). Refería agotamiento y extenuación con poco ejercicio físico. Respecto a su función neurológica, mostraba un enlentecimiento y embotamiento cognitivos, con pérdida de memoria y dificultad de concentración. Tenía una mutación en el gen P53, que predispone a determinados cánceres y síndromes genéticos, como el de Wiskott-Aldrich (WAS). En la biopsia muscular se observó una elevación significativa de la proteína WASF3.
A continuación se examinaron niveles de WASF3 en biopsias musculares de otros pacientes con encefalitis miálgica (fibromialgia). Estaban más elevados que en la población general. Esta proteína interfiere con la función bioenergética de las mitocondrias. El resultado sería la extenuación física con escaso ejercicio y el embotamiento cerebral que refieren los pacientes con fatiga crónica. En modelos animales, los autores demostraron que algunas infecciones víricas pueden producir estrés en el retículo endoplásmico celular y una elevación de WASF3.
Tratamientos para Long COVID
Los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) en Estados Unidos han dedicado una partida importante de financiación para identificar las causas del COVID persistente y desarrollar posibles tratamientos. Más de un billón de dólares se han invertido en el programa NIH RECOVER Initiative. Un estudio de la Universidad de Stanford ha concluido que nirmatrelvir (Paxlovid), uno de los antivirales orales aprobados frente al coronavirus, apenas muestra eficacia –si alguna- para prevenir el desarrollo de long COVID (Soriano y cols. AIDS Rev 2022).
La identificación del daño mitocondrial como mecanismo causal del long COVID abre la consideración a posibles tratamientos que restauren la función mitocondrial. Hay dos fármacos orales particularmente atractivos y con un bajo coste. La rapamicina es un inmunosupresor utilizado en trasplantados renales y la metformina es un antidiabético. La investigación de estas medicinas (‘drug repurposing’) podría realizarse con rapidez, puesto que ya están aprobadas para otras enfermedades.
