El Congreso Europeo del virus HTLV (HERN 2023) se ha celebrado en el Colegio de Médicos de Madrid los días 15 y 16 de septiembre. Un centenar de investigadores venidos de todo el mundo han participado en esta importante reunión médica internacional. Los resúmenes están disponibles online en un suplemento de la revista médica AIDS Reviews.
El Dr. Antoine Gessain, del Instituto Pasteur en París, se refirió al origen del retrovirus en humanos a partir de la infección natural en primates africanos. Por tanto, se trata de una zoonosis, como la infección por VIH (sida), la viruela del mono o Ébola. Se estima que hay 10 millones de personas infectadas por HTLV-1 en el mundo, la mitad de ellas en África ecuatorial (Gessain y cols. Front Immunol 2023; 14: 1043600). Gabón y República Democrática del Congo son los países con una mayor tasa de infección. En mujeres de esos países, la prevalencia aumenta con la edad, alcanzando cifras del 10-25% en ancianas.
La mayoría de las personas infectadas por HTLV-1 están asintomáticas durante muchos años o toda su vida. Solo un 10% desarrollan enfermedades graves, típicamente una mielopatía subaguda o bien una leucemia de células T. Sin embargo, ambas patologías son graves y no tienen tratamiento. La mayoría de pacientes con la enfermedad neurológica acaban en una silla de ruedas. Por su parte, muy pocos pacientes con leucemia/linfoma viven más de un año.
Muchos sujetos infectados por HTLV-1 son diagnosticadas tardíamente, tras desarrollar manifestaciones clínicas. Los diagnósticos son tardíos porque apenas se realiza screening en poblaciones con alto riesgo de infección, como son los migrantes de áreas endémicas (de Mendoza y cols. Int J Infect Dis 2022; 122: 970-5). Tanto entre médicos como en la población general, hay poco conocimiento sobre el HTLV-1, a diferencia de la información que existe sobre el VIH, el virus del sida.
Mielopatía por HTLV-1
En la reunión se presentaron varias series de pacientes con mielopatía asociada al HTLV-1 (HAM, HTLV-associated myelopathy). En el registro español hay 58 casos de HAM, un 60% de origen latinoamericano y un 76% mujeres. El pronóstico es malo: hasta un 75% acabaron en una silla de ruedas y con incontinencia de esfínteres.
En otra serie de 10 casos de HAM diagnosticados en Suecia, casi todos tuvieron una mala evolución clínica y uno falleció por problemas asociados. Muchos de los pacientes suecos son originarios de Irak, en razón de un acuerdo de acogida de migrantes que tuvo lugar tras la Guerra del Golfo en 1990. En los años siguientes hubo una llegada masiva de personas de Irak e Irán. Precisamente en el nordeste de Irán hay una región de alta endemicidad para HTLV-1.
En una cohorte brasileña de 74 individuos asintomáticos infectados por HTLV-1, 9 desarrollaron HAM tras 12 años de seguimiento. Los niveles reducidos de IL-10 en suero al inicio del estudio predijeron el desarrollo de mielopatía. Sin embargo, la carga proviral elevada o la edad más avanzada no predijeron la incidencia de HAM. El valor predictivo de la IL-10 como biomarcador de HAM debe confirmarse por otros grupos.
En una cohorte inglesa se examinó la mortalidad asociada a la infección por HTLV-1, comparando 112 pacientes con HAM y un grupo control de portadores asintomáticos. Muchos de los pacientes eran de origen caribeño residentes en Londres. La mortalidad fue 2,4 veces mayor en los pacientes con HAM respecto al resto.
Leucemia/linfoma por HTLV-1
Hay 4 formas clínicas de presentación de la leucemia/linfoma asociada al HTLV-1 (ATL, adult T-cell lymphoma). Las formas aguda y linfomatosa son agresivas y el pronóstico es muy malo. Se han utilizado varias modalidades de quimioterapia con pobres resultados. Las otras dos formas (crónica y ‘smoldering’) son indolentes y tienen mejor pronóstico, aunque pueden ocurrir brotes blásticos en un subgrupo de pacientes.
En la reunión se presentó la serie española de 35 casos de ATL registrados hasta la actualidad (de Mendoza y cols. J Clin Virol 2023; 167: 105578). La supervivencia fue inferior a un año en casi todos los casos. Más de la mitad eran mujeres, la mayoría latinoamericanas o subsaharianas. La edad media en el momento del diagnóstico era de 47 años.
Juan Carlos Ramos, de la Universidad de Miami, se refirió a la combinación de interferón, AZT y belinostat. Este último es un inhibidor de la metilación, que aumenta la respuesta inmune frente a las células infectadas tumorales. Se administra por vía oral y apenas tiene toxicidad. Se ha iniciado un ensayo clínico en Estados Unidos para examinar este tratamiento.
Ambroise Marçais, del Hospital Necker en París, describió la eficacia del trasplante alogénico de médula ósea en 23 pacientes con ATL, tras un ciclo de quimioterapia con respuesta completa (de Masson y cols. Lancet 2023; 401: 1941-50). En algunos pacientes se utilizó el anticuerpo monoclonal mogamulizumab (anti-CCR4) a partir de los dos primeros meses del trasplante (Cook y cols. Blood 2021; 137: 459-70). A los dos años, el 75% estaban libres de enfermedad oncológica. Además, varios habían eliminado el provirus HTLV-1 de su organismo y habían desarrollado una respuesta inmune específica. Dicho de otro modo, de forma similar al llamado ‘paciente de Berlín’, originalmente infectado por VIH y luego curado tras un trasplante de médula ósea (Hutter y cols. N Engl J Med 2009; 360: 692-8), los pacientes con ATL descritos no solo curaron su leucemia sino que, además, erradicaron la infección por HTLV-1 tras el trasplante medular.
Transmisión del HTLV-1 en mujeres gestantes
Un 15% de las madres portadoras del HTLV-1 pueden transmitir el virus a sus bebés. En la mayoría ocurre a través de la lactancia materna, aunque también hay casos de infección intrauterina y en el momento del parto por vía vaginal. Si se elimina la lactancia materna y se realiza cesárea, apenas hay transmisión vertical del HTLV-1 (Vieira y cols. Sci Rep 2021; 11: 15367).
En la reunión se presentaron los resultados de un estudio español que examinó la presencia de anticuerpos frente al HTLV-1 en más de 7.000 gestantes. Se identificaron 4 positivas, todas de Latinoamérica. Tres eran primíparas con menos de 23 años. Se les informó para que evitaran la lactancia materna y hasta la fecha ningún niño se ha infectado. Por el contrario, se han comunicado en España varios casos de niños infectados tras conocerse la infección en sus madres con posterioridad.
Considerando la población latinoamericana que reside en España y su alta tasa de natalidad, se ha estimado que cada año podrían ocurrir alrededor de 30 nuevas infecciones por HTLV-1 por transmisión vertical en España. Esta cifra supera las de sífilis congénita, VIH o hepatitis B, todas ellas enfermedades para las que sí existe una recomendación de screening antenatal. Dado que en las gestantes de América latina se realiza ya el screening prenatal de enfermedad de Chagas, sería conveniente sumar el screening de HTLV a esa misma población. Un estudio internacional ha concluido que esta medida es coste-efectiva en muchos países europeos, además de serlo en regiones endémicas (Rosadas y cols. Lancet Glob Health 2023; 11: e781-e790).
Transmisión sexual del HTLV-1
A nivel global, la transmisión sexual y, especialmente, de varón a mujer, da cuenta de la mayoría de nuevas infecciones por HTLV-1. En lugares con alta endemicidad, la transmisión del virus a los recién nacidos de madres infectadas, también es una vía importante de transmisión.
En la reunión se presentaron datos de clínicas de infecciones de transmisión sexual (ITS). En España, un estudio reciente identificó 5 sujetos infectados por HTLV-1 de un total cercano a 2.000 que habían acudido a consultas médicas por ITS. Tres eran varones latinoamericanos homosexuales. Estos resultados refuerzan la propuesta de incluir el screening de HTLV-1 entre las pruebas que se hacen a los pacientes con ITS, especialmente si son sujetos de regiones endémicas.
¿Son activos los antirretrovirales frente al HTLV-1?
Dado que el HTLV-1 es un retrovirus como el VIH, el agente del sida, y que muchas de las proteínas son similares en ambos virus, incluidas la polimerasa, la integrasa y la proteasa, se ha investigado si los antirretrovirales son eficaces para tratar la infección por HTLV-1. Los resultados hasta la fecha han sido negativos.
Una vez establecida la infección por HTLV-1 en un nuevo sujeto, la persistencia de la infección se hace sin replicación viral. Hay expansión por propagación viral de célula a célula mediante sinapsis; y proliferación de células infectadas por división con el provirus integrado. Esto explica que no haya viremia plasmática, esto es, partículas víricas extracelulares en la sangre. De ese modo, los inhibidores de la replicación viral no bloquean la replicación del HTLV-1 in vivo. Sin embargo, sí lo hacen en modelos experimentales in vitro, con concentraciones inhibitorias similares a las que se observan frente al VIH. Los inhibidores de la integrasa bictegravir, cabotegravir y dolutegravir son los más potentes inhibidores de la replicación del HTLV-1.
Se ha especulado sobre la actividad de estos antirretrovirales para prevenir la infección por HTLV-1 en sujetos con conductas de riesgo que toman profilaxis pre-exposición (PrEP) frente al VIH. El diseño y realización de un estudio de esta naturaleza es complicado. Hasta ahora no ha podido reconocerse eficacia in vivo frente al HTLV-1 con el uso de antirretrovirales.
Controladores de élite para HTLV-1
En la infección por VIH (sida) está bien documentado un subgrupo de pacientes con carga viral plasmática indetectable o muy baja de forma persistente. Esos individuas apenas muestran daño inmunológico y su pronóstico clínico es bueno. Muchos expertos consideran innecesario prescribirles medicación antirretroviral. Durante la reunión del HERN 2023, un grupo inglés se refirió a un grupo de personas con western blot diagnóstico de seroreactividad al HTLV-1 que, de forma persistente, muestran carga proviral indetectable. El seguimiento longitudinal permitió reconocer valores positivos, aunque muy bajos, en algunos de ellos. En otros, el examen de varias regiones del genoma viral o con otras técnicas moleculares más sensibles, también permitió desvelar la presencia del provirus. La mayoría de esos pacientes muestran respuestas inmunes específicas elevadas frente al HTLV-1. Sin embargo, no se encontró evidencia molecular de infección viral en un pequeño subgrupo de personas con western blot reactivo al HTLV-1.
El significado de serologías positivas al HTLV-1 en ausencia de detección genómica es incierto. Tomando el símil de la infección por VIH, podría tratarse de: 1) progresores lentos, que controlan la infección en gran medida; 2) individuos que podrían haberse expuesto al virus y haber eliminado por completo la infección; y 3) falsos positivos serológicos. En el caso de ser controladores de una verdadera infección viral, cabría especular que la respuesta inmunitaria de esos individuos es la responsable. Alternativamente, podrían estar infectados por variantes poco patogénicas; pero eso es muy improbable, ya que la variabilidad genética en el HTLV-1 es muy escasa.
La próxima reunión internacional de HTLV tendrá lugar en Londres del 2 al 5 de junio de 2024.
