Las vacunas y los antivirales son las dos herramientas principales para combatir las infecciones por virus. En el caso del SARS-CoV-2, por supuesto también la mascarilla y el distanciamiento social, que reducen el riesgo de exposición. Desde principios de 2021 tenemos vacunas que disminuyen el riesgo de desarrollar neumonías graves y hospitalización por COVID-19. Funcionan muy bien durante los siguientes meses (Barandalla y cols. Int J Infect Dis 2021). Las agencias reguladoras en Norteamérica y Europa han recomendado una tercera dosis de recuerdo más allá de los 6 meses de la última dosis.
Si las vacunas persiguen proteger, los antivirales tienen por objetivo tratar directamente la infección. Frente al SARS-CoV-2 hasta ahora solo teníamos un antiviral, el remdesivir, que es poco potente y de administración por vía intravenosa (Beigel y cols. N Engl J Med 2020). Solo se prescribe en pacientes hospitalizados.
La farmacéutica Merck acaba de comunicar que el molnupiravir ha demostrado su eficacia en pacientes recién infectados por SARS-CoV-2, con una reducción de síntomas, hospitalizaciones y muertes (Merck, comunicado de prensa 5-10-21). El medicamento se administra por vía oral en forma de pastillas dos veces al día durante 5 días. El precio estimado es de 600 euros por curso de tratamiento. La aprobación se espera para antes de Navidad.
¿Y qué es el molnupiravir? Se trata de un análogo de citidina, un nucleós(t)ido que es utilizado por la RNA polimerasa RNA-dependiente (RpRd) del coronavirus. A diferencia de otros inhibidores de la polimerasa, como el remdesivir, que bloquea la extensión de la cadena naciente de ARN, el efecto del molnupiravir es la hipermutagénesis (Gordon y cols. J Biol Chem 2021). Se producen errores en la síntesis del nuevo ARN viral. De este modo, la progenie viral deja de ser viable y se extingue la infección. Este fenómeno se denomina ‘catástrofe de error’ y ya era conocido para otros antivirales, como la ribavirina, tiempo atrás utilizada para tratar la hepatitis C.
La carrera por encontrar antivirales orales frente al SARS-CoV-2 no ha hecho más que empezar. Es previsible que otras moléculas inhibidoras de la polimerasa, o bien de la proteasa del coronavirus, demuestren similar o mayor eficacia que molnupiravir. En la tabla se recogen algunos de estos antivirales en desarrollo clínico. Una vez se comercialicen varios antivirales con un mecanismo de acción distinto, es probable que la terapia combinada demuestre una eficacia mayor y sinérgica, como ha ocurrido en el tratamiento de la infección por VIH o de la hepatitis C.
La identificación de nuevos antivirales potentes frente al SARS-CoV-2 también abre la oportunidad de explorar otras opciones estrategias terapéuticas. Una es la administración como profilaxis pre-exposición (PreP), por ejemplo antes de acudir a una actividad que pueda suponer un riesgo de infección. En este sentido, el desarrollo de formas inhaladas de los antivirales, que pudieran administrarse como aerosoles, podría ser muy atractiva.
Para personal con un riesgo elevado de exposición frecuente, como los sanitarios, el desarrollo de formulaciones de antivirales de larga vida media, también conocidos como ‘ultra-long-acting (XLA) antivirals’ (Soriano y cols. Nat Mat 2020), podría proteger del riesgo de contagio con administraciones mensuales o trimestrales. Así se hace para proteger de la infección por VIH a las personas no infectadas que tienen prácticas sexuales de riesgo (Benítez-Gutierrez y cols. Expert Rev Clin Pharmacol 2018).
Ante el entusiasmo despertado por los nuevos antivirales frente al SARS-CoV-2 hay que mostrar cierta cautela. No se conocen bien los efectos secundarios a medio y largo plazo. Por el momento, la hipermutagénesis que produce molnupiravir ha llevado a desaconsejar su prescripción en mujeres embarazadas, por el posible riesgo teratogénico. Por otro lado, tampoco se conoce cuál es el riesgo de selección de resistencias, especialmente si se generalizará su uso. En contra de ese peligro está la breve duración del tratamiento (apenas 5 días), lo que presumiblemente reduce la selección de mutantes víricas.
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