El entusiasmo tras el inicio de la vacunación masiva frente al SARS-CoV-2 se ha enfriado tras la descripción de variantes del coronavirus con mutaciones que aumentan su transmisión y otras que reducen la protección de las vacunas. Estamos en la tercera ola de COVID-19 y el futuro vuelve a ser de lo más incierto. COVID-19 ha venido para quedarse y no se adivina un final de la pandemia en los próximos meses. Sólo en 2-3 años, cuando el coronavirus haya infectado a la mayoría de la población y las reinfecciones sólo causen catarros, dejará de ser la terrible pandemia que vivimos. Será un coronavirus endémico más de los resfriados de invierno (Lavine et al. Science 2021).
Nuevos coronavirus mutantes
La variante B.1.1.7 fue inicialmente descrita hace unas semanas en Inglaterra y rápidamente se ha distribuido por casi todo el mundo. Se transmite más porque un grupo de 8 mutaciones en la proteína espicular (‘S’, spike) de la envuelta vírica hacen que se adhiera más fácilmente al receptor ACE2 en las células de las vías respiratorias humanas. La mutación N501Y parece ser la principal responsable de la mayor contagiosidad, por un aumento de afinidad del virus al receptor celular.
De forma independiente, en Sudáfrica se describió hace dos semanas una nueva variante B.1.351, que incorpora más de 9 mutaciones en la proteína ‘S’. Entre ellas está la mutación N501Y, ya descrita en la variante británica y asociada a mayor transmisibilidad. Sin embargo, la variante sudafricana tiene, además, una mutación E484K que altera el lugar de reconocimiento de los anticuerpos producidos frente al SARS-CoV-2, tanto en la infección natural como tras la administración de las vacunas actuales (o de primera generación). Es la principal responsable de la menor susceptibilidad a los anticuerpos. Esas mutaciones podrían ocasionar una menor eficacia de las vacunas y/o favorecer reinfecciones.
Más recientemente se ha descrito en pacientes del Amazonas en Brasil la variante P.1, próxima a la variante sudafricana, con la que comparte la mutación E484K, que confiere escape inmunitario. A la vista de esta información, tanto Moderna como Pfizer han salido al paso diciendo que ya están desarrollando nuevas vacunas con actividad frente a esas nuevas variantes del SARS-CoV-2.
El reconocimiento de mutaciones de escape inmunitario en el coronavirus del COVID-19 no debe considerarse algo inesperado. Se trata de un virus que ha experimentado recientemente el salto inter-especie desde su reservorio natural en los murciélagos al ser humano. En el proceso de adaptación, es de esperar que las variantes genéticas con mayor capacidad de transmisión y de evadir la respuesta inmune se imponen al resto.
En este sentido, la variabilidad genética en el coronavirus del COVID-19 sigue el patrón de otros virus ARN, como el VIH o el virus de la hepatitis C, que se comportan como cuasiespecies, esto es, un conjunto próximo de secuencias genéticas que evolucionan a lo largo del tiempo en los sujetos infectados. Aunque hay una nucleasa que corrige errores durante la replicación del SARS-CoV-2, la constelación de mutantes producida es muy elevada, de modo que puede decirse que preexisten la mayoría de mutaciones que confieren escape inmunitario y/o resistencia a los antivirales (Coffin J. Science 1995) ¡Incluso antes de que se administren!
Nuevos antivirales frente al coronavirus
En la actualidad el arsenal terapéutico frente a COVID-19 se restringe a los corticoides y el remdesivir. Los esteroides son antiinflamatorios y reducen la progresión a neumonía bilateral y las complicaciones de la tormenta de citoquinas que pueden aparecer a los 7-10 días de la infección inicial. Por su parte, el remdesivir es un inhibidor de la RNA polimerasa viral, aunque tiene poca potencia antiviral.
Un grupo de investigadores americanos, liderados por el español Alfredo García-Sastre, han publicado recientemente en Science que plitidepsina (Aplidin), un fármaco desarrollado por una empresa española, PharmaMar, tiene una potencia antiviral in vitro más de 25 veces mayor que el remdesivir. Se trata de una molécula que inhibe la proteína citoplásmica EF1A en las células infectadas, que se recluta para la síntesis de la nucleocápside viral (White et al. Science 2021). Este medicamento fue aprobado en 2018 en Australia para el tratamiento de rescate del mieloma múltiple, un cáncer hematológico. Se administra por vía intravenosa. La noticia es esperanzadora y abre las puertas a considerar el fármaco y sus derivados para el tratamiento del COVID-19 y quizás, lo que puede ser más importante, para la prevención del contagio, mediante formulaciones en aerosol, a modo de ‘quimiovacunas’ (Soriano et al. AIDS Reviews 2020).
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